HVAC：Heating Ventilation and Air Conditioning（供熱通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)）

空氣凈化：通過空氣凈化過濾單元，去除空氣中的微粒子、細(xì)菌，從而達(dá)到藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境。

HVAC控制項目：

風(fēng)量、換氣次數(shù)→影響潔凈度和舒適度；

新風(fēng)量→影響人員舒適度；

層流風(fēng)速→影響潔凈度和微生物；

HEPA泄漏檢測→影響潔凈度和微生物；

靜壓差→影響潔凈度和微生物；

照度→影響產(chǎn)品的工藝條件；

室內(nèi)溫度和相對濕度：主要影響產(chǎn)品工藝條件和細(xì)菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

噪聲：影響人員舒適度。

系統(tǒng)自凈時間：代表潔凈室系統(tǒng)的潔凈狀態(tài)的“恢復(fù)能力”；影響潔凈度和微生物。

懸浮粒子和微生物：影響潔凈度和微生物。

氣流影像：影響潔凈度。

HVAC系統(tǒng)的組成：

全新風(fēng)系統(tǒng)：

新、回風(fēng)混合系統(tǒng)：

低濕度工藝、帶消毒排風(fēng)系統(tǒng)：

除濕機(jī)：

房間單獨(dú)控制溫度系統(tǒng)：

HVAC系統(tǒng)的日常運(yùn)行管理與監(jiān)控：

日常運(yùn)行管理：潔凈空調(diào)機(jī)組：過濾器狀態(tài)、風(fēng)機(jī)運(yùn)行狀態(tài)（啟停、頻率）、異常聲音、軸承潤滑、皮帶松緊程度、閥門開度（濕度、溫度、風(fēng)量等）；

冷卻系統(tǒng)：溫度、壓力、異常聲音、潤滑、皮帶松緊程度、水質(zhì)管理；

冷凍系統(tǒng)：溫度、壓力、水質(zhì)管理；

水泵：異常聲音、潤滑。

系統(tǒng)的監(jiān)控管理：房間靜壓（壓差）；系統(tǒng)的溫濕度；微粒子；風(fēng)速。

潔凈空調(diào)機(jī)組（立式）：

HVAC系統(tǒng)空氣過濾器的類型及性能：

過濾器的更換周期：

初效過濾器、中效過濾器、亞高效過濾器，基于室外空氣質(zhì)量，更換周期：

過濾器壓損為初阻力的2倍；

風(fēng)量衰減，送風(fēng)量不足時（根據(jù)送風(fēng)靜壓、送風(fēng)機(jī)的頻率來判斷）。

高效過濾器：

定期PAO檢漏測試，如果有泄漏修補(bǔ)或者更換；

定期檢測風(fēng)速、風(fēng)量，如果不能滿足要求時更換；

基于室外空氣質(zhì)量，過濾器壓損為初阻力的2倍，需要更換。

藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)域分區(qū)原則：

級別

應(yīng)用

A級

高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。

B級

指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級、D級

指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境：

潔凈度級別

非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例

B級背景下的A級

處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等

灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制

直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放

無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝

B級

處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)

直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放

C級

灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制

產(chǎn)品的過濾

D級

直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌

微粒子1：

附錄1《無菌藥品》第九條

微粒子2：

為確認(rèn)A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。

在確認(rèn)級別時，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動力學(xué)的取樣頭。

動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明達(dá)到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進(jìn)行動態(tài)測試。

微粒子3：

附錄1無菌藥品第十條 應(yīng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測：

根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。

在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)對A級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。

微粒子4：

懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。

日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時的空氣采樣量不同。

在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 m的懸浮粒子時，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。

應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求。

微粒子5：

三種潔凈度狀態(tài)，我國GMP為靜態(tài)確認(rèn)（生產(chǎn)設(shè)備已安裝好并能運(yùn)行且無操作人員，同時又是指在操作完成后無人狀態(tài)下，經(jīng)過15~20分鐘的短暫自凈清潔后的狀態(tài)）。FDA與歐盟為動態(tài)確認(rèn)。

狀態(tài)示意圖：

在線微粒子監(jiān)控的設(shè)置：

在線微粒子監(jiān)控工作原理：

風(fēng)速：

氣流方式及影響：

風(fēng)速均勻性：

附錄1《無菌藥品》第九條：單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。

送風(fēng)均勻性不好的單向流潔凈區(qū)需要更高的送風(fēng)速度才能維持所需求的潔凈度，從而增加運(yùn)行能耗。